En ocasiones, cuando se piensa en el paciente con enfermedad celíaca (EC) se tiene a crear una imagen prototipo de lo que cabría esperar: sintomatología intestinal compatible, serología y genética positivas y biopsia que muestra algún nivel en escala Marsh de lesión o atrofia de las microvellosidades.
Sin embargo, como se comenta en el post de la importancia del diagnóstico diferencial en celiaquía, ni con todos estos datos favorables se podría asegurar al 100% un diagnóstico inequívoco de enfermedad celíaca, aunque desde luego sería lo más probable, pero se debe tener presente que:
Presuponiendo un cribado serológico positivo
Los anticuerpos contra la transglutaminasa tisular (anti-tTG) y/o la anti-gliadina también aparecen en otras enfermedades con componente autoinmune [1] como:
- Algunas artritis: artritis psoriásica, espondilitis anquilosante [2] o artritis reumatoide [3]. De hecho, la neuropatía periférica, como manifestación clínica de la EC, puede simular una artritis por lo que debe considerarse su descarte en paciente con poliartritis [4].
- La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) [5], aunque un estudio reciente describe que, en niños, puede suceder un falso positivo en anti-tTG y que en estos la prevalencia de EC sería la misma que en el resto de población general [6]. Y otro en población japonesa concluye que, a pesar de alta positividad de los anti-tTG, no se observó EC [7].
- La diabetes tipo 1 [8] que, además, estos pacientes se consideran grupo de riesgo para EC.
Y la ausencia de los mismos, como es el caso que se plantea, tampoco garantiza el descarte de la EC; de ahí la importancia de no limitarse únicamente a las pruebas serológicas.
Genética positiva
Se estima que en más del 90 % de los pacientes con EC son portadores del heterodímero HLA DQ2 y, casi el 10 % restante muestra el HLA DQ8 o son portadores de uno de los alelos del DQ2 por separado, DQB1*02 o DQA1*05 [9]. Aunque para que se dé la EC la susceptibilidad genética es imprescindible, la presencia de los fenotipos DQ2 y/o DQ8 no garantizan que el paciente tenga o vaya a desarrollar la enfermedad, pero sí poseen un gran valor predictivo negativo permitiendo descartar la EC con un 99 % de fiabilidad. Además, hay que tener en cuenta que entre el 30 y el 50 % de la población [10] tiene predisposición genética pero solo un 1 % desarrolla la enfermedad.
Entonces ¿en qué casos pueden los marcadores genéticos ser de utilidad para esclarecer el diagnóstico?
- Cuando las pruebas serológicas salen negativas, pero existe una sospecha clínica razonable como prueba previa a la biopsia. Si la genética sale negativa se plantea un diagnóstico alternativo, pero si esta es positiva se considera necesaria la biopsia.
- En pacientes sin biopsia previa que ya están realizando una dieta sin gluten y no quieran o no puedan realizar una prueba de provocación.
- En pacientes en los que no hay respuesta a la dieta sin gluten, para descartar un diagnóstico erróneo.
- Cuando existen familiares de primer grado y/o en pacientes con enfermedades consideradas como grupo de riesgo que presentan anticuerpos en sangre, pero la biopsia es normal, ya que, en caso de que la prueba genética sea positiva, deben llevar un seguimiento periódico dada la potencialidad que presentan de desarrollar la enfermedad posteriormente.
- En el paciente pediátrico, la ESPGHAN considera el estudio genético para los niños con sospecha clínica fundada y anti-TG2 IgA muy elevados, para poder realizar el diagnóstico sin tener que someterlos a biopsia intestinal. También en niños asintomáticos que padezcan alguna de las enfermedades consideradas como grupo de riesgo, como prueba inicial de cribado; si sale positiva, se procede al estudio serológico y, si este es positivo, se indica biopsia duodenal.
- En los adultos con sospecha clínica, independientemente de las pruebas serológicas y biopsia que muestra Marsh 1, como herramienta de diagnóstico diferencial con otros procesos que cursan con linfocitosis. Aunque es sugestivo no se podría garantizar el diagnóstico de EC [11].
Biopsia dudosa
En función de los resultados de la biopsia se procedería a realizar el diagnóstico diferencial tal y como comentamos en este artículo. Esta sería, sin duda, la parte más importante y laboriosa para poder esclarecer el diagnóstico.
Una posibilidad: realizar provocación y volver a realizar la biopsia
Dada la complejidad y, sin olvidar, la inversión económica que puede suponer realizar el diagnóstico diferencial de una biopsia dudosa, en función del tipo de paciente, una prueba que puede resultar de apoyo de cara a realizar una segunda biopsia puede ser la provocación con gluten.
Actualmente la prueba de provocación ante un diagnóstico dudoso solo se indica en:
Consideraciones
La prueba genética debe usarse antes de realizar una provocación con gluten (Green 2007 y Lebwohl 2012 (revisiones narrativas)). Nivel de evidencia alto.
La recomendación basada en consenso (AAP 2016) indica que:
Durante la provocación con gluten, se debe medir anti-TG2 IgA (IgG en caso de deficiencia de IgA). Se debe considerar que un paciente ha recidivado (y, por lo tanto, el diagnóstico de EC confirmado) si la serología de EC se vuelve positiva y se observa una recaída clínica y/o histológica. En ausencia de Ac/síntomas positivos, se debe considerar que la provocación con gluten se completa después de 2 años y las biopsias realizadas. Se debe continuar el seguimiento porque puede haber recaída después de > 2 años. Grado de evidencia fuerte.
La recomendación basada en consenso (ESPGHAN 2012) indica que:
Si la histología muestra lesiones compatibles con la EC, también se debe realizar la prueba HLA DQ, sin embargo, se debe considerar una enteropatía distinta a la EC. En estos pacientes, la EC debe ser confirmada mediante una provocación con gluten con biopsias repetidas.
¿Qué cantidad de gluten y durante cuánto tiempo?
Aunque anteriormente se consideraban cantidades más grandes durante más tiempo y aún existe controversia con este tema, actualmente el consejo es administrar 10 g de gluten diarios (4 rebanadas de pan) durante unos 15 días o, si el paciente lo tolera, durante 1 mes antes de realizar serología y biopsia intestinal. Aunque se ha comprobado que con pequeñas cantidades de gluten diarias (por ejemplo, 3-10g) durante 2 semanas aproximadamente casi un 70 % de los pacientes desarrolla atrofia vellositaria [13].
Si ya muchas veces en EC que no cursa de manera “típica” con un primer cribado serológico positivo desde el principio puede ser complejo, cuando, además, este es negativo y la biopsia dudosa puede suponer un verdadero desafío para cualquier gastroenterólogo.
Bibliografía
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2. Teichmann, Joachim; Voglau, Marcus J.; Lange, Uwe (13 October 2009). "Antibodies to human tissue transglutaminase and alterations of vitamin D metabolism in ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis" (PDF). Rheumatology International. 30 (12): 1559–1563.
3. Picarelli, A; Di Tola, M; Sabbatella, L; Vetrano, S; Anania, MC; Spadaro, A; Sorgi, ML; Taccari, E (Dec 2003). "Anti-tissue transglutaminase antibodies in arthritic patients: a disease-specific finding?". Clinical Chemistry. 49 (12): 2091–4.
4. Castillo-Ortiz, JD; Durán-Barragán, S; Sánchez-Ortíz, A; Ramos-Remus, C. (2011). “Anti-transglutaminase, antigladin and ultra-purified anti-gliadin antibodies in patients with a diagnosis of rheumatoid arthritis”. Reumatología Clínica. 7(1):27-9.
5. Farrace, MG; Picarelli, A; Di Tola, M; Sabbatella, L; Marchione, OP; Ippolito, G; Piacentini, M (Jul 2001). "Presence of anti-"tissue" transglutaminase antibodies in inflammatory intestinal diseases: an apoptosis-associated event?". Cell Death & Differentiation. 8 (7): 767–70.
6. Alper, A ; Rojas-Velasquez, D; Pashankar, DS . “Prevalence of anti-tissue transglutaminase antibodies and celiac disease in children with inflammatory bowel disease”. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018 Jun;66(6):934-936.
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8. Krause, I; Anaya, JM; Fraser, A; Barzilai, O; Ram, M; Abad, V; Arango, A; García, J; Shoenfeld, Y (2009). "Anti-infectious antibodies and autoimmune-associated autoantibodies in patients with type I diabetes mellitus and their close family members". Annals of the New York Academy of Sciences. 1173: 633–9.
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11. Pallav, K; Kabbani, T; Tariq, S; Vanga, R; Kelly, CP; Leffler, DA. “Clinical utility of celiac disease-associated HLA testing”. Dig. Dis. Sci. 2014 Sep 6;59(9):2199–206.
12. Husby, S; Koletzko, S; Korponay-Szabó, IRR; Mearin, MLL; Phillips, A; Shamir, R et al. “European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease”. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012 Jan;54(1):136–60.
13. Leffler, D; Schuppan, D; Pallav, K; Najarian, R; Goldsmith, JD; Hansen, J et al. “Kinetics of the histological, serological and symptomatic responses to gluten challenge in adults with coeliac disease”. Gut. 2013 Jul;62(7):996–1004.
