Einfluss des Mikrobioms auf glutenbedingte Erkrankungen

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  2. Einfluss des Mikrobioms auf glutenbedingte Erkrankungen

Prof. Dr. med. Yurdagül Zopf und PD Dr. rer. nat. Walburga Dieterich berichten in ihrem Artikel über einen möglichen Zusammenhang zwischen Zöliakie und dem Mikrobiom sowie ihre derzeit laufende Studie, in der sie die Veränderungen der intestinalen Mikroflora bei Patienten mit nachgewiesener Gluten-/Weizensensitivität untersuchen.

Die zunehmende Prävalenz von Nahrungsmittelunverträglichkeiten, insbesondere gegenüber bestimmten Kohlenhydraten, stellt ein globales Gesundheitsproblem dar. Ferner wird die Unverträglichkeit gegenüber Gluten bzw. glutengebundenen Stoffen, wie z. B. AmylaseTrypsin-Inhibitor (ATI), verantwortlich gemacht für die intestinalen (wie z.B. Meteorismus, Schmerzen, Verstopfung, Durchfälle) und extraintestinalen Beschwerden (wie z. B. Müdigkeit, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Hautirritationen) der betroffenen Patienten. Ursächlich für die Entstehung der Nahrungsmittelunverträglichkeiten werden u. a. Veränderungen der Darmflorazusammensetzung und deren Einfluss auf die Schleimhautimmuntoleranz gemacht.

Die Bedeutung der Darmbarriere und des Darmmikrobioms

Die Darmbarriere ist wichtig, um die Homöostase im Darm aufrechtzuerhalten. Entsteht eine intestinale Disbalance, kann die Darmbarriere angegriffen und im Sinne eines Leaky-Gut-Syndroms durchgängig werden. Nachweislich liegt eine Assoziation zwischen einer undichten Darmbarriere und dem Entstehen von Magen-Darm-Erkrankungen und möglicherweise von Nahrungsmittelunverträglichkeiten vor.

Daher scheint das Mikrobiom des menschlichen Verdauungstraktes auch eine wichtige Rolle bei der Beeinflussung von weizen-/glutenassoziierten Erkrankungen zu spielen. Hier ist im Allgemeinen bekannt, dass die Mikroflora des Darmes von vielen Faktoren abhängig ist. So wird die mikrobielle Zusammensetzung im Dünndarm hauptsächlich durch den Wettbewerb der Mikroorganismen mit dem Wirt um eine rasche Aufnahme und Verwertung von Kohlenhydraten bestimmt. Die Mikroorganismen des Colons werden hingegen durch die komplexe Verwertung von Kohlenhydraten sowie die Konkurrenz untereinander beeinflusst. 

Einfluss der Ernährung auf das Darmmikrobiom

Die Ernährung spielt hierbei eine wichtige Rolle. So konnte in Mausstudien bereits gezeigt werden, dass eine Diät die intestinale mikrobielle Zusammensetzung rasch verändern kann. 

Zahlreiche Publikationen belegen das Vorkommen von Streptococcus sp, E. coli, Clostridium sp, G+C reichen Organismen, Bacteroides uniformis, Blautia glucerasea und Bifidobakterien im Dünn- und Dickdarm, welche unterschiedliche Substrate bevorzugen. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass B. uniformis vorwiegend Inulin verwertet, während andere Spezies hauptsächlich Fructo-Oligosaccharide oder Monosaccharide verstoffwechseln. 
 

Darmmikrobiom bei Zöliakie und Gluten -/ Weizensensitivität

Ein Hinweis auf die Bedeutung der mikrobiellen Zusammensetzung bei der Zöliakie wird durch eine unterschiedliche Bakterienpopulation bei diesen Patienten im Vergleich zu gesunden Personen geliefert. Bei Zöliakiepatienten wurde ein signifikant höherer Anteil an Bifidobacterium bifidum und vermehrt Laktobacillus sp. gefunden, deren Diversität aber nach Einhalten einer glutenfreien Diät (GFD) deutlich abnahm. Ferner konnte in vitro auch gezeigt werden, dass bestimmte Bifidobacterium-Stämme eine durch Gliadinpeptide ausgelöste pro-entzündliche Immunantwort abschwächen, und somit einen protektiven Einfluss ausüben.

Wacklin et al. wiesen 2013 einen möglichen Zusammenhang zwischen der Manifestation der Zöliakie in Form von gastrointestinalen oder extraintestinalen Symptomen und dem Mikrobiom nach.

In einer weiteren Studie wurde das duodenale Mikrobiom von Zöliakiepatienten mit persistierenden Symptomen trotz Langzeit-GFD und einer normalisierten Dünndarmmukosa im Vergleich zu Zöliakiepatienten ohne Symptome untersucht. Dabei ließen sich bei den Patienten mit persistierenden Symptomen im Vergleich zu den Patienten ohne Symptome Unterschiede in der bakteriellen Kolonisation des Dünndarms feststellen. Sie hatten eine signifikant erhöhte Menge an Proteobakterien, wohingegen die Anzahl der Bacteroidetes sowie Firmicutes vermindert war. Insgesamt wiesen die Zöliakiepatienten mit persistierenden Symptomen einen verminderten mikrobiellen Reichtum auf. In einigen Subgruppen der Zöliakie besteht somit der Hinweis für eine Dysbiose als mögliche Ursache für die wiederauftretenden Symptome, wobei hier eventuell neue Behandlungsansätze, z. B. in Form von Pro- oder Präbiotika, möglich wären. 

Ferner untersuchten Smecuol et al. Bereits den Effekt des Probiotikums Bifidobacterium infantis Natren Life Start Strain Super Strain auf den klinischen Verlauf von unbehandelten Zöliakiepatienten. Dabei bekamen von den 22 Patienten 12 Patienten jeweils 2 Kapseln B.-infantes und 10 Patienten jeweils 2 Kapseln mit einem Placebo zu den Mahlzeiten. Während die Einnahme des Probiotikums keinen Effekt auf die intestinale Permeabilität zeigte, kam es in der B.-infantis-Gruppe zu einer signifikanten Besserung der Symptome Dyspepsie, Obstipation und Reflux. Außerdem kam es in der Probiotika-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg des MIP-1ß (macrophage inflammatory protein 1ß). Diese Studie weist somit auf einen möglichen mildernden Effekt von Probiotika auf einige Zöliakiesymptome hin, was jedoch durch weitere Untersuchungen zu bestätigen wäre. 


Eine aktuelle Untersuchung von Olivares et al. bei Patienten mit hohem genetischen Risiko für eine Zöliakie zeigte bereits im Säuglings- und Kleinkindalter eine veränderte mikrobielle Zusammensetzung, ein Hinweis, dass die Veränderung des Mikrobioms womöglich schon sehr früh stattfindet. Im Vergleich zu den Säuglingen ohne erhöhtes Zöliakierisiko konnte bei den HLA-DQ2-positiven Trägern eine signifikant höhere Anzahl von Firmicutes und Proteobakterien sowie eine geringere Anzahl von Actinobacteria festgestellt werden. Zusätzlich war die Anzahl von Bifidobacteria-Spezies verringert. Eine genetische Prädisposition in Form von HLA-DQ2 scheint somit einen Einfluss auf das Mikrobiom zu haben und könnte dadurch ebenfalls zur Krankheitsentstehung beitragen, eine Erkenntnis, die womöglich für die Bestimmung des Zöliakierisikos hilfreich sein könnte. 

Allgemein zeigen diese Daten, dass ein Zusammenhang zwischen der Entstehung bzw. der Symptomatik von glutenbedingten Erkrankungen und dem menschlichen Mikrobiom besteht. Inwiefern bestimmte Bakterienspezies jedoch an der Pathogenese der Zöliakie oder auch Gluten-/Weizensensitivität beteiligt sind oder aber durch die geschädigte Mukosa bevorzugte Lebensbedingungen erhalten, ist noch unklar und muss näher untersucht werden.

Die ersten Daten von Biesiekierski et al. (2013) lassen spekulieren, dass auch bei Patienten mit Gluten-/Weizensensitivität die fermentierbaren Kohlenhydrate die Symptomatik hervorrufen oder zumindest beeinflussen. Deshalb halten wir eine Bestimmung der mikrobiellen Besiedelung für höchst interessant, um eventuelle Unterschiede zwischen diesen Patienten und gesunden Kontrollen zu erfassen.

Im Rahmen einer kontrollierten prospektiven Studie untersuchen wir daher die Veränderungen der intestinalen Mikroflora bei Patienten mit nachgewiesener Gluten-/Weizensensitivität unter einer Mischkost, glutenfreien und FODMAP-armen Kost, um den Einfluss der Kohlenhydratketten auf das bakterielle Wachstum und deren Differenzierung zu bestimmen. Der Vergleich mit einer gesunden Kontrollgruppe und einer Kontrollpopulation mit einer nachgewiesenen Zöliakie dienen zur besseren Differenzierung der Bakterienstämme, die für die Entstehung der Gluten-/Weizensensitivität verantwortlichen sind.

Der Nachweis einer spezifischen Darmflorazusammensetzung bei Patienten mit einer Gluten-/Weizensensitivität könnte einen innovativen Ansatz für eine gezielte probiotische und nebenwirkungsarme Therapie darstellen.

Autoren

PROF. DR. MED. YURDAGÜL ZOPF
Bereichsleitung klinische und experimentelle Ernährungsmedizin, Fachärztin für Innere Medizin, Medizinische Klinik 1, Erlangen

PRIV. DOZ. DR. RER. NAT. WALBURGA DIETERICH
Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Medizinische Klinik 1, Kussmaul Campus für Medizinische Forschung, Erlangen

Quellen

  1. Zopf Y. et al., The differential diagnosis of food intolerance. Dtsch Arztebl Int. 2009 May;106(21):359-69;
  2. Junker Y. et al., Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med. 2012 Dec 17;209(13):2395-408.
  3. Volta U. et al., Non-celiac gluten sensitivity: questions still to be answered despite increasing awareness. Cell Mol Immunol. 2013 Sep;10(5):38392.
  4. Galipeau HJ, Verdu EF. Gut microbes and adverse food reactions: Focus on gluten related disorders. Gut Microbes. 2014;5(5):594-605.
  5. Barbara G. et al., Mucosal permeability and immune activation as potential therapeutic targets of probiotics in irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol. 2012 Oct;46 Suppl:S52-5.
  6. Zoetendal, E.G. and W.M. de Vos, Effect of diet on the intestinal microbiota and its activity. Curr Opin Gastroenterol, 2014.
  7. Ooi, J.H., et al., Dominant effects of the diet on the microbiome and the local and systemic immune response in mice. PLoS One, 2014. 9(1): p. e86366.
  8. Zoetendal, E.G., et al., The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates. ISME J, 2012. 6(7): p. 1415-26.
  9. Tannock, G.W., et al., RNA-stable isotope probing (RNA-SIP) shows carbon utilization from inulin by specific bacterial populations in the large bowel of rats. Appl Environ Microbiol, 2014.
  10. Nistal, E., et al., Differences in faecal bacteria populations and faecal bacteria metabolism in healthy adults and celiac disease patients. Biochimie, 2012. 94(8): p. 1724-9.
  11. Medina, M., et al., Bifidobacterium strains suppress in vitro the pro-inflammatory milieu triggered by the large intestinal microbiota of coeliac patients. J Inflamm (Lond), 2008. 5: p. 19.
  12. Laparra, J.M. and Y. Sanz, Bifidobacteria inhibit the inflammatory response induced by gliadins in intestinal epithelial cells via modifications of toxic peptide generation during digestion. J Cell Biochem, 2010. 109(4): p. 801-7.
  13. Wacklin, P., et al., The duodenal microbiota composition of adult celiac disease patients is associated with the clinical manifestation of the disease. Inflamm Bowel Dis, 2013. 19(5): p. 934-41.
  14. Wacklin, P., et al., Altered duodenal microbiota composition in celiac disease patients suffering from persistent symptoms on a long-term gluten-free diet. Am J Gastroenterol, 2014. 109(12): p. 1933-41.
  15. Smecuol E, H.H., Sugai E, Corso L, Cherñavsky AC, Bellavite FP, González A, Vodánovich F, Moreno ML, Vázquez H, Lozano G, Niveloni S, Mazure R, Meddings J, Mauriño E, Bai JC., Exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effects of Bifidobacterium infantis natren life start strain super strain in active celiac disease. J Clin Gastroenterol, 2013. 47: p. 139147.
  16. Olivares, M., et al., The HLA-DQ2 genotype selects for early intestinal microbiota composition in infants at high risk of developing coeliac disease. Gut, 2015. 64(3): p. 406-17.