La enfermedad celíaca se desarrolla en individuos predispuestos genéticamente, siendo una de las enfermedades complejas mediadas por el sistema inmunológico con mayor carga genética. En este sentido, cabe destacar la fuerte asociación de la susceptibilidad a desarrollar enfermedad celíaca y genes del complejo HLA (Human Leukocyte Antigen), descrita ya en la década de 1970.
Los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1 codifican las cadenas a y β, respectivamente, del receptor heterodimérico HLA-DQ, presente en la superficie de las células presentadoras de antígeno y con un papel bien establecido en la patogénesis de la enfermedad celíaca. Los receptores HLA-DQ2.5 y HLA-DQ8 unen con alta afinidad péptidos derivados del gluten y los presentan a las células encargadas de precipitar la respuesta inmunológica que caracteriza esta enfermedad. Es por ello que la presencia de estos receptores se considera necesaria, aunque no suficiente, para el desarrollo de enfermedad celíaca.
Los receptores HLA-DQ2.5 y HLA-DQ8 aparecen en individuos con determinados alelos en los genes mencionados. HLA-DQ2.5 requiere los alelos HLA-DQA1*05 y HLA-DQB1*02, que se pueden heredar de un único progenitor en forma de haplotipo HLA-DQ2.5 o de ambos progenitores mediante la transmisión de los haplotipos HLA-DQ2.2 (que contiene al alelo HLA-DQB1*02) y HLA-DQ7.5 (que contiene al alelo HLA-DQA1*05). HLA-DQ8 implica siempre la presencia del haplotipo HLA-DQ8, caracterizado por los alelos HLA-DQA1*03 y HLA-DQB1*03:02. Se estima que más del 90 % de los pacientes con enfermedad celíaca portan el receptor HLA-DQ2.5, destacando la presencia del receptor HLA-DQ8 en el porcentaje restante. Esto hace que el genotipado HLA se emplee en el diagnóstico de la enfermedad celíaca debido a su elevado valor predictivo negativo, próximo al 100 %.
En el año 2003, un consorcio europeo reunió 1.008 pacientes con enfermedad celíaca y describió que un 6 % de ellos carecía de HLA-DQ2.5 y HLA-DQ8 [1]. La mayor parte de esos pacientes se caracterizaban por presentar los alelos que codifican una de las cadenas de HLA-DQ2.5, es decir, por la presencia de manera aislada del haplotipo HLA-DQ2.2, o de manera minoritaria de HLA-DQ7.5. Llamaba la atención que algunos pacientes no portaban ningún alelo de riesgo HLA conocido, oscilando su frecuencia, dependiendo del país considerado, entre el 0 % y el 12,5 % de esos pacientes no HLA-DQ2.5/DQ8. En 2016, tras la revisión sistemática y el metaanálisis de los trabajos realizados en España publicados hasta esa fecha, se reunieron 2.963 pacientes, en los que se describió una frecuencia en nuestro país del 3 % de enfermedad celíaca no HLA-DQ2.5/DQ8, destacando que dentro de ese grupo un porcentaje tan elevado como el 20 % carecía de alelos de riesgo HLA [2].
En el citado trabajo solo se incluían pacientes con atrofia vellositaria y anticuerpos específicos de la enfermedad. Con el fin de avanzar en esa temática, ese mismo año se impulsó desde la Sociedad Española de Enfermedad Celíaca (SEEC) un estudio multicéntrico encaminado a conocer la frecuencia y características de los pacientes que carecían de genética HLA-DQ2.5/DQ8 en España. Los resultados preliminares de ese estudio, en el que participaron 10 centros repartidos en cinco comunidades autónomas (Andalucía, Cataluña, Extremadura, Galicia y Madrid) y que reunió un total de 2.908 pacientes (75 % niños), se presentaron en el último Congreso Nacional de la SEEC, celebrado en Córdoba [3]. El metaanálisis de los datos corroboró la frecuencia del 3 % de enfermedad celíaca no HLA-DQ2.5/DQ8 observada anteriormente, oscilando entre el 2,4 % en niños y el 3,8 % en adultos, sin existir diferencias por sexo. De nuevo, al igual que lo descrito, se observó el predominio del haplotipo HLA-DQ2.2 en esos pacientes no HLA-DQ2.5/DQ8, seguido del haplotipo HLA-DQ7.5, que mostraba mayor representación en adultos que en niños. Aunque a muy baja frecuencia, destacó también la existencia de pacientes sin alelos de riesgo HLA conocidos.
El estudio incluyó de manera novedosa la comparación entre estos pacientes y celíacos HLA-DQ2.5/DQ8 pareados por edad y sexo. Destacó la mayor frecuencia de pacientes con título bajo de anticuerpos específicos y de pacientes seronegativos entre aquellos del grupo no HLA-DQ2.5/DQ8. En ellos también se observó la asociación con un menor grado de lesión histológica en los casos adultos y el predominio de una presentación clínica no clásica en niños. Cabe señalar que este estudio imponía unos estrictos criterios de inclusión para asegurar el diagnóstico inequívoco de todos los pacientes no HLA-DQ2.5/DQ8 registrados. Sus resultados pueden tener implicaciones a nivel diagnóstico, dado el uso del estudio genético HLA para descartar enfermedad celíaca, especialmente indicado en casos complejos. Sin embargo, se trata de un estudio abierto que actualmente se encuentra recogiendo datos de nuevos centros con el fin de obtener conclusiones estadísticamente más robustas.
El conocimiento sobre enfermedad celíaca ha aumentado enormemente en los últimos años, lo que ha puesto en evidencia una enfermedad con una forma de presentación extremadamente variable y a menudo inespecífica, especialmente en individuos adultos, grupo en el que cada vez se diagnostican más casos. También ha sido importante el reconocimiento de enfermedad celíaca seronegativa y con lesiones de bajo grado. Estamos, por tanto, ante una enfermedad que incluye una amplia diversidad, en la que la genética HLA puede ayudarnos a comprender diversos aspectos.
Bibliografia
- Karell K, Louka AS, Moodie SJ, Ascher H, Clot F, Greco L, et al. Hla types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the european genetics cluster on celiac disease. Hum Immunol. 2003;64:469-77.
- Fernández-Bañares F, Arau B, Dieli-Crimi R, Rosinach M, Núñez C, Esteve M. Systematic review and meta-analysis show 3% of patients with celiac disease in Spain to be negative for HLA-DQ2.5 and HLA-DQ8. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Apr;15(4):594-6.
- Núñez C, Ballester R, Castillejo G, Martínez‑Ojínaga E, Vargas ML, Crespo L, et al. Frecuencia y características de la enfermedad celíaca HLA‑DQ2.5/DQ8 negativa en España. Gastroenterol Hepatol. 2018;41(Espec Congr 3):36-7.
