La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía inmunitaria frecuente inducida por el gluten en individuos genéticamente predispuestos. Su patogenia ha sido ampliamente estudiada y la EC ha surgido como una enfermedad modelo para descifrar cómo la interacción entre factores ambientales y genéticos puede predisponer a la autoinmunidad y promover la linfomagénesis.
El acontecimiento clave es la activación de una respuesta inmunitaria específica del gluten, impulsada por interacciones moleculares entre el gluten (el factor ambiental indispensable), el HLA-DQ2/8 (el principal factor genético predisponente) y la transglutaminasa 2 (el autoantígeno específico de la EC). Sin embargo, la respuesta antigluten no es suficiente para inducir el daño epitelial, que requiere la activación de linfocitos intraepiteliales (LIE) CD8+ citotóxicos.
En un escenario plausible, la cooperación entre las citoquinas liberadas por los linfocitos T CD4+ específicos del gluten y la interleuquina-15 producida en exceso en el intestino celíaco, autoriza el ataque autoinmune del epitelio intestinal, probablemente a través de la activación sostenida de las señal JAK/STAT (transductor de señales Janus-Kinasa y la vía de activación de la transcripción) en los LIE. La demostración de que los linfomas que complican la EC surgen de LIEs que han adquirido mutaciones JAK1 o STAT3 subraya el papel clave de esta vía y explica cómo la inflamación crónica provocada por el gluten puede promover esta complicación rara pero grave.
Aunque nuestra comprensión de la patogénesis de la EC ha progresado considerablemente, aún persisten varias preguntas y retos. Una cuestión sin resolver se refiere a la considerable variabilidad en la penetrancia, gravedad y presentación de la enfermedad, lo que apunta al papel de factores genéticos y ambientales adicionales que, sin embargo, siguen siendo difíciles de desentrañar y jerarquizar. Uno de los retos actuales consiste en traducir los considerables conocimientos mecanicistas adquiridos sobre la patogénesis de la EC en beneficios para los pacientes, sobre todo con el objetivo de flexibilizar la dieta sin gluten, ya que supone una carga para muchos pacientes.
