Avances y tecnologías innovadoras para el tratamiento de la enfermedad celíaca

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En la actualidad, el único tratamiento para la enfermedad celíaca (EC) es el seguimiento de una dieta sin gluten (DSG) estrictamente, esto conlleva numerosas limitaciones en el paciente.

Por ello, en los últimos años se intentan desarrollar varios tratamientos basados en diferentes aspectos de la enfermedad, como terapias endoluminales, que degraden el gluten en la luz intestinal, regulando la respuesta inmune adaptativa o modulando la permeabilidad intestinal (1).

Es decir, el objetivo principal es eliminar el gluten mediando vías transgénicas o cambiar la respuesta al gluten del organismo del paciente con EC. La búsqueda de los nuevos tratamientos se basa, por tanto, en estudiar los diversos mecanismos implicados. A continuación, se muestran las diferentes estrategias terapéuticas:

Reducción de la toxicidad del gluten

Podría ser interesante el desarrollo de variantes de trigo deprivadas o reducidas en péptidos tóxicos, además de desarrollar protocolos de inmunomodulación local y específica en la mucosa intestinal frente al gluten, inhibiendo la activación de linfocitos T reactivos al gluten o bloqueando los mediadores de la cascada inflamatoria. Pero este trigo, aunque esté en desarrollo, podría tener dificultades en cuanto a la panificación (2).

Por tanto, una vía en desarrollo y que mejoraría la calidad de los productos sin gluten es la manipulación del trigo a nivel genético para que no contenga los péptidos involucrados en esta enfermedad. ¿Cómo se conseguiría? Los expertos se fundamentan en eliminar los ARN mensajeros entre el ADN y las proteínas y así las gliadinas no llegarían a sintetizare en el trigo, aunque están teniendo dificultades, ya que en España actualmente se impide el cultivo de variedades transgénicas (3).

Reducción de la permeabilidad intestinal

Las terapias con larazotida parecen prometedoras. Es un péptido sintético de ocho aminoácidos que funciona como un regulador de las uniones estrechas evitando su apertura, impidiendo así la permeabilidad intestinal. Aunque, como aspecto negativo, habría que tomarlo con otros medicamentos (3).

Detoxificación de los péptidos del gluten

En el pasado año saltaban varias noticias que informaban de nuevas terapias, especialmente una “píldora” que aportaría enzimas para romper el gluten. Este tratamiento consistiría en aportar de forma exógena proteasas para acelerar la detoxificación del gluten, hidrolizándolo, y de esta forma perdería la capacidad de estimular el sistema inmune intestinal y dañar como consecuencia el intestino. En la actualidad, hay dos en estudio (fase II), la propyl endopeptidasa y la ALV003 (3), pero resulta complicado establecer la cantidad exacta de gluten que podría ser neutralizada por el fármaco (4).

Otras vías analizan polímeros que secuestrasen el gluten, evitando así sus efectos tóxicos; uno de ellos es el P (HEMA-co-SS), que podría ser fácil de aplicar, además de económico (5).

También se ha sugerido que los probióticos (siempre junto con la DSG) podrían jugar un papel importante en la inducción de tolerancia oral, al restaurar el equilibrio en la composición y diversidad de la microbiota, contribuyendo con ello a atenuar las condiciones inductoras de escenarios proinflamatorios y mejorar los mecanismos de defensa del huésped en el epitelio intestinal. Ello ofrecería la posibilidad de influir sobre el desarrollo de la inmunidad local y sistémica para poder ser utilizados en el tratamiento y prevención de la enfermedad celíaca, entre otros procesos.

Acción sobre los mediadores de la inflamación

Otra vía sería el uso de agentes que bloqueasen la sobreexpresión de IL-15, responsable de la apoptosis de células epiteliales inducida por linfocitos citotóxicos y por sustancias que inhiben de forma selectiva la adhesión de linfocitos, incluyendo el natalizumab, aunque aún está en fase preclínica (6).

Una diana terapéutica prometedora para el tratamiento de la EC es la IL-15, una citoquina altamente expresada en el intestino de pacientes con esta enfermedad y que actúa como mediadora importante en la respuesta inmune innata inducida por el gluten. El objetivo sería bloquear esta citoquina con anticuerpos monoclonales, observándose en estudios con ratones que el daño se revierte (7, 8).

Alteración de la inmunidad adaptativa mediante la inducción de la tolerancia

En relación con la inmunodulación, se está estudiando la desensibilización similar a la que se utiliza para los tratamientos alérgicos. Para ello se utilizaría una vacuna con tres péptidos del gluten para inducir respuesta en los pacientes con HLA DQ2 (9).

Otra opción sería induciendo la tolerancia mediante la alteración de la inmunidad adaptativa con Ac IgA de clara de huevo y Necatoramericanus. Este es un parásito que puede inhibir la respuesta inmune Th1 contra el gluten en estos pacientes mediante la inducción de una respuesta Th2 (9).

Además, se estuvo desarrollando una vacuna (Nexvax2) que inocularía en el individuo una muestra de gluten con el objetivo de desarrollar una respuesta potente y duradera ya que se enseñaría al sistema inmune a tolerar el gluten. Como aspecto negativo, solo serviría para los individuos que poseen la mutación HLA-DQ2.5. El 90 % de los pacientes diagnosticados de enfermedad celíaca tienen esta mutación, pero el 5 % posee la mutación HLA-DQ8 y el 5 % posee diversas mutaciones no identificadas, por ello este 10 % no sería apto para la vacunación (10). Sin embargo, en junio del presente año se paralizaron los estudios en fase II porque los resultados no mostraron una protección estadísticamente significativa ante la exposición al gluten de pacientes celíacos respecto al placebo, aunque los resultados en la fase I fueran prometedores y por ello se siguen analizando los datos recopilados (11).

En el presente año los resultados con nanopartículas son prometedores. Estas nanopartículas biodegradables contendrían el gluten y enseñarían al individuo con enfermedad celíaca que este antígeno es seguro y evitaría la respuesta por el sistema inmune. Se observó que los pacientes celíacos tratados con la nanopartícula COUR, CNP-101, mostraron un 90 % menos de respuesta a la inflamación inmune que los pacientes no tratados. Al detener la respuesta inflamatoria, CNP-101 mostró la capacidad de proteger al intestino de las lesiones relacionadas con el gluten (12).

Restauración de la mucosa intestinal

La restauración de la mucosa podría ser otra alternativa, y para ello se está estudiando la R-respondina, que actuaría en la lámina propia y que actualmente está en fase IIb en la enfermedad de Crohn (13).

Otra estrategia es el desarrollo de antiinflamatorios que impidan la activación de la cascada proinflamatoria, como los corticoides, la budesonida y la mesalazina (13).

Aunque, como se ha descrito anteriormente, están abiertas varias líneas de investigación, las opciones posibles todavía pueden tardar años en llegar e igualmente habrá que plantearse los pros y los contras, porque todo tratamiento farmacológico tiene efectos secundarios, algo que no sucede con la DSG. El nuevo protocolo de diagnóstico de EC confirmaba en el pasado año que el único tratamiento es la DSG (13).

  • Autores

    Dra. Sara López Oliva, Dr. Ismael San Mauro Martín

    Clínica CINUSA, Centros de Investigación en Nutrición y Salud

Bibliografía

1.    Vaquero L,Rodríguez-Martín L, León F, Jorquera F, Vivas S. Nuevas terapias en la enfermedad celiaca y sus complicaciones. New coeliacdiseasetreatments and theircomplications. Gastroenterol Hepatol. 2018 Mar;41(3):191-204.
2.    Case S. The gluten-free diet: how to provide effective education and resources. Gastroenterology. 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S128-34.
3.    Pérez L, León F. Clinical trial data provides hope for Attenuation of mucosal injury in coeliac disease. Eur J Intern Med. 2012;23:e77.
4.    Tye-Din JA, Anderson RP, Ffrench RA, Brown GJ, Hodsman P,Siegel M, et al. The effects of ALV003 pre-digestion of gluten on immune response and Symptoms in celiac disease in vivo. Clin Immunol. 2010;134:289-95.
5.    Liang L,Pinier M, Leroux JC, Subirade M. Interaction of Alpha gliadin with polyanions: design considerations for sequestrants used in supportive treatment of celiac disease. Biopolymers.2010;93:418-28.
6.    Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, Malchow HA, Rask-Madsen J, Rutgeerts P, et al. Natalizumab for active Crohn's disease. N Engl J Med. 2003;348:24-32.
7.    Yokoyama S, Watanabe N, Sato N, Perera PY,Filkoski L,Tanaka T, et al. Antibody-mediated blockade of IL-15 reverses the autoimmune intestinal damage in transgenic mice that overexpress IL-15 in enterocytes. Proc Natl Acad Sci USA.2009;106:15849-54.
8.    Chirdo F, Garrote JA, Arranz E. Enfermedad celíaca. Nuevas perspectivas terapéuticas basadas en un mejor conocimiento de su patogenia molecular. Acta Gastroenterol Latinoam. 2005;35:183-9.
9.    Vitoria JC, Bilbao JR. Novedades en enfermedad celíaca. AnPediatr (Barc). 2013;78(1):1-5.
10.    Méndez R. Ésta es la revolucionaria vacuna que podría curar a nueve de cada 10 celíacos [Internet]. Elespanol.com. 2018 [citado 24 octubre 2019]. Disponible en: https://www.elespanol.com/ciencia/salud/20181116/revolucionaria-vacuna-podria-curar-celiacos/352464901_0.html
11.    ImmusanT suspende el ensayo clínico de fase 2 para Nexvax2®. [Internet]. Celiacos.org. 2019 [citado 24 octubre 2019]. Disponible en: https://celiacos.org/immusant-suspende-el-ensayo-clinico-de-fase-2-para-nexvax2/
12.    New treatment may reverse celiac disease [Internet]. sciencedaily.com. 2019 [citado 24 octubre 2019]. Disponible en: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191022080723.htm
13.    Grupo de trabajo del Protocolo para el diagnóstico precoz de la enfermedad celíaca. Protocolo para el diagnóstico precoz de la enfermedad celíaca. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud (SESCS); 2018.